STEREOCHEMICAL CONSIDERING IN PLANNING SYNTHESIS

Stereokimia adalah susunan ruang dari atom dan gugus fungsi dalam molekul umumnya, molekul organik dalam obyek tiga dimensi yang merupakan hasil hibridisasi dan ikatan secara geometri dari atom dalam molekul. Artinya bagaimana atom-atom dalam sebuah molekul diatur dalam ruang satu terhadap ruang yang lainnya. Stereokimia berkaitan dengan bagaimana penataan atom-atom dalam sebuah molekul dalam ruang tiga dimensi.

Adapun tiga aspek yang mencakup dari stereokimia ini ialah :

·       Konformasi molekul: Berkaitan dengan bentuk molekul dan bagaimana bentuk molekul itu   diubah akibat adanya putaran bebas disepanjang ikatan C-C tunggal.

·       Konfigurasi berkaitan dengan Kiralitas molekul: Bagaimana penataan atom-atom disekitar atom karbon yang mengakibatkan terjadinya isomer..

·       Isomer Geometrik : Terjadi karena ketegaran (rigit) dalam molekul yang mengakibatkan adanya isomer.

Analisis retrosintetis adalah teknik pemecahan masalah dalam merencanakan sintesis organik. Ini dilakukan dengan melakukan transformasi molekul target menjadi struktur-struktur prekursornya yang lebih sederhana tanpa berasumsi tentang bahan awalnya. Masing-masing bahan prekursor diuji menggunakan metode yang sama. Prosedur ini diulang-ulang hingga diperoleh struktur paling sederhana atau yang tersedia di pasaran. E.J Corey memformalkan konsep ini dalam bukunya The Logic of Chemical Synthesis.^[1][2][3]

Kekuatan analisis retrosintesis menjadi bukti dalam rancangan sintesis. Sasaran analisis retrosintesis adalah penyederhanaan struktur kimia. Seringkali, suatu sintesis akan memiliki lebih dari satu jalur sintesis yang mungkin. Retrosintesis cocok untuk mengungkap berbagai kemungkinan jalur sintesis yang berbeda dan membandingkannya berdasarkan logika dan panjang jalur.^[4] Perlu suatu basis data untuk setiap tahapan analisis, untuk menentukan komponen mana yang telah tersedia dalam literatur. Jika hal ini terjadi, tidak perlu eksplorasi lanjutan terhadap senyawa tersebut.

Diskoneksi

Tahapan retrosintesis yang melibatkan pemutusan ikatan untuk membentuk dua (atau lebih) sinton.

Retron

Substruktur molekul minimal yang memungkinkan terjadinya transformasi tertentu.

Pohon retrosintesis

Suatu grafik asiklik terarah beberapa (atau semua) kemungkinan retrosintesis dari suatu target tunggal.

Sinton

Fragmen molekul yang diidealkan. Suatu sinton dan senyawa ekivalen sintetisnya yang tersedia secara komersial ditunjukkan dalam gambar di bawah:

Target

Senyawa akhir yang diinginkan.

Transformasi

reaksi sintesis balik; pembentukan bahan awal dari produk tunggal.

Contoh berikut akan memudahkan pemahaman konsep analisis retrosintesis.

Dalam merencanakan sintesis asam fenilasetat, diidentifikasi dua sinton. Sebuah gugus nukleofil "^–COOH", dan gugus elektrofil "PhCH+2". Tentu saja, kedua sinton tersebut tidak tersedia begitu saja; ekivalen sintesisnya yang sesuai dengan sinton-sinton direaksikan untuk menghasilkan produk yang diinginkan. Dalam kasus ini, anion sianida adalah ekivalen sintesis untuk sinton ^–COOH; sementara benzil bromida adalah ekivalen sintesis untuk sinton benzil.

Maka, sintesis asam fenilasetat yang ditentukan berdasarkan analisis retrosintesis menjadi sebagai berikut:

PhCH 2 Br + NaCN ⟶ PhCH 2 CN + NaBr {\displaystyle {\text{PhCH}}_{2}{\text{Br}}+{\text{NaCN}}\longrightarrow {\text{PhCH}}_{2}{\text{CN}}+{\text{NaBr}}} PhCH 2 CN + 2 H 2 O ⟶ PhCH 2 COOH + NH 3 {\displaystyle {\text{PhCH}}_{2}{\text{CN}}+{\text{2 H}}_{2}{\text{O}}\longrightarrow {\text{PhCH}}_{2}{\text{COOH}}+{\text{NH}}_{3}}

PhCH 2 CN + 2 H 2 O ⟶ PhCH 2 COOH + NH 3 {\displaystyle {\text{PhCH}}_{2}{\text{CN}}+{\text{2 H}}_{2}{\text{O}}\longrightarrow {\text{PhCH}}_{2}{\text{COOH}}+{\text{NH}}_{3}}

Kenyataannya, asam fenilasetat telah disintesis dari benzil sianida,^[5] yang disintesis berdasarkan reaksi antara benzil klorida dengan natrium sianida^[6]

STRATEGI

·         Strategi gugus fungsi

Manipulasi gugus fungsi dapat mengurangi kompleksitas molekul secara signifikan.

·         Strategi stereokimia

Sejumlah pereaksi kimia memiliki kebutuhan stereokimia yang berbeda. Transformasi stereokimia (seperti penataan ulang Claisen dan reaksi Misunobu) dapat menghilangkan atau memindahkan kekhiralan yang diinginkan sehingga menyederhanakan target.

·         Strategi struktur tujuan

Mengarahkan sintesis ke intermediat yang diinginkan dapat mempersempit fokus analisis secara signifikan. Hal ini memungkinkan teknik pencarian dua arah.

·         Strategi berbasis transformasi

Aplikasi transformasi untuk analisis retrosintesis dapat menyederhanakan kompleksitas molekul. Sayangnya, retron berbasis transformasi jarang ada dalam molekul kompleks, dan tahapan sintesis tambahan seringkali diperlukan agar retron tersebut ada.

·         Strategi topologis

Identifikasi satu atau lebih pemutusan ikatan kunci dapat menyebabkan identifikasi substruktur kunci atau sulit untuk mengidentifikasi transformasi penataan ulang

·       Sangat disarankan pemutusan tetap mempertahankan struktur cincin

·       Tidak dianjurkan pemutusan yang menghasilkan cincin yang lebih besar dari 7 anggota.

●  Pembentukan produk kiral dari reaktan akiral, contohnya: adisi hidrogen bromida pada 1-Butena menghasilkan 2-bromobutana (sesuai aturan Markovnikov):

    Produknya memiliki 1 pusat stereogenik, ditandai dengan bintang, tetapi kedua enantiomer ini berbentuk dalam jumlah yang tepat sama. Produknya ialah campuran resmik karena ion bromida dapat bergabung dengannya dari atas atau bawah dengan peluang yang tepat sama, yakni:

Dari reaksi ini diketahui bahwa bila reaksi antara dua reagen akiral menghasilkan produk kiral, hasilnya selalu campuran rasemik (50 : 50) enantiomer. Andaikan kita ingin memperoleh setiap enantiomer murni dan bebas dari enantiomer lain. Proses pemisahan campuran rasemik menjadi enantiomernya dinamakan resolusi. Karena enantiomer memiliki sifat akiral yang identik, bagaimana kita memisahkan campuran rasemik ke dalam komponen-komponennya?

Jawabnya ialah mengonversinya menjadi diastereomer, pisahkan diastereomer dan kemudian merekonversi diastereomer yang sekarang telah terpisah menjadi enantiomernya kembali. Untuk memisahkan dua enantiomer pertama-tama kita reaksikan dengan reagen kiral. Produknya akan berupa sepasang diastereomer. Diastereomer ini telah kita ketahui berbeda dalam semua jenis sifatnya dan dapat dipisahkan melalui metode biasa. Prinsip ini diilustrasikan dalam persamaan berikut:

Sesudah diastereomer-diastereomer ini dipisahkan, kemudian kita melaksanakan reaksi yang meregenerasi reagen kiral itu dan memisahkan enantiomernya.

Pertanyaan :

Dari reaksi ini diketahui bahwa bila reaksi antara dua reagen akiral menghasilkan produk kiral, hasilnya selalu campuran rasemik (50 : 50) enantiomer. Andaikan kita ingin memperoleh setiap enantiomer murni dan bebas dari enantiomer lain, Karena enantiomer memiliki sifat akiral yang identik, bagaimana kita memisahkan campuran rasemik ke dalam komponen-komponennya?